Se comienza a construir en 1562, si bien se interrumpe la obra hasta 1566, en que se realiza de lleno su construcción, que finaliza en 1575, según consta en una inscripción que hay en el testero de la escalera.
Don Diego de los Cobos, obispo de Jaén y sobrino del célebre Francisco de los Cobos, lo mandó construir siguiendo la costumbre familiar de edificar en Úbeda grandes construcciones, soporte de fama y memoria de los promotores.
En esta obra predomina el carácter fundacional que se deriva de los objetivos que el obispo establece en sus estatutos fundacionales:
Obra benéfica, que comprendía la creación de un hospital al que dotaba de 50 camas para enfermos de bubas, aunque, debido a que esta enfermedad se extinguió, es dedicado a enfermos de todo tipo. Fundación de una capilla dotada con un capellán mayor, doce capellanes, un sacristán y cuatro acólitos. El carácter de la capilla es evidente que sobrepasaba los límites de la funcionalidad al servicio de un hospital, adquiriendo un valor simbólico como obra memorable.
Realización de un panteón. El obispo Don Diego de los Cobos, por último, dictaminó cómo debía ser el sepulcro, compuesto por una cripta que se construyó en la capilla (donde permanece enterrado) y un túmulo en mármol con su efigie, que no se llegó a realizar.
Estos planteamientos determinan la morfología del edificio, que es concebido como hospital-palacio, rompiendo así con la planta tradicional de los hospitales en cruz difundida por los Reyes Católicos, aunque sus antecedentes debemos buscarlos en el hospital Tavera de Toledo, también obra promovida por un obispo.
Andrés de Vandelvira es el arquitecto que lo construye. Siendo una obra de gran magnitud y complejidad, le permite la experimentación arquitectónica en la que se deben articular distintos elementos, dando una solución brillante que supone la culminación de su estilo, llegando a una gran depuración, dentro del panorama de la última fase del Renacimiento, llamado Manierismo.
La planta
Se basa en modelos de la antigüedad clásica romana, a través de los tratados de Vitruvio que se manejaban en el siglo XVI, con un patio central cuadrangular, en cuyo eje se ubica un nuevo edificio abierto a éste, que en este caso sería la capilla que ocupa un lugar privilegiado, mostrando de esta forma su magnificencia.
Se compone de una gran crujía que permite una extensa fachada, dando origen a las salas y servicios de enfermería, junto con el vestíbulo en planta baja y habitaciones de enfermos en el piso superior.
A ambos lados del patio central están los patios laterales, de planta rectangular, situándose al lado derecho la monumental caja de escalera.
En resumen podemos decir que en la planta domina la idea de simetría y que cada una de las partes mantiene su propia individualidad dentro del conjunto.
El exterior
La ornamentación deja paso a la grandiosidad volumétrica del edificio, que queda conformado como un gran cuerpo perfilado por sus cuatro torres, para ser visto desde lejos.
La fachada aparece como un gran telón. Está dividida en dos cuerpos por una ligera moldura, recorridos por una serie de ventanas, que en su origen eran de menor tamaño, agrandándose en el siglo XIX por motivos higiénicos.
Ligeros toques de ornamentación aparecen en el friso que recorre la fachada y se continúa en las torres a base de pequeñas ménsulas, a modo de triglifos, y metopas con discos cerámicos de color azul. La portada está formada por arco de medio punto con dovelaje de gran tamaño, al estilo castellano, sobre el que aparece una lápida con la inscripción «María concebida sin pecado» y coronando la fachada un tabernáculo que alberga el relieve de «Santiago Matamoros», advocación a la que está dedicada la fundación y vinculada a la familia, ya que algunos de sus miembros habían pertenecido a la orden militar de Santiago. En la parte inferior de este relieve aparecen dos tondos con las armas episcopales del fundador. Y por último, sobre el frontón, resaltan flameros.
Las torres que limitan la fachada tienen un valor simbólico, no funcional, pues son macizas en su cuerpo superior, con unos recuadros rehundidos que suponen la abstracción de un cuerpo de campanas. Estaban cubiertos por chapiteles con teja de cerámica vidriada que fueron sustituidos en este siglo por cubiertas a cuatro aguas. Recientemente, uno de ellos se ha vuelto a construir tratando de aproximarse a su configuración original.
Patio central
El patio cuadrangular destaca por su armonía de proporciones y responde al esquema de patio renacentista que se plantea en otros edificios civiles de la ciudad, como el Palacio Vázquez de Molina. Está compuesto por doble arcada, con columnas de mármol corintias que siguen el módulo nazarí de proporciones estilizadas.
La funcionalidad del patio es primordial en la articulación del edificio, ya que distribuye todas las dependencias.
Iglesia
A través del patio, se accede a la capilla mediante una triple arcada cubierta por una reja, diseñada por Vandelvira en 1573, siguiendo una modalidad propia de estos años de reja-puerta de gran solidez. Esta capilla ofrece gran originalidad debido a su planta en forma de H, con lo que adquiere importancia su abovedamiento, que determina en gran medida esta peculiar forma de planta. El espacio abovedado queda conformado por dos grandes bóvedas vaídas, rodeadas de cañón que realizan un juego de fuerzas que se contrarrestan, ocupando las dos torres un lugar poco común, en el centro de la iglesia, formando parte de este juego de empujes.
Vandelvira sintetiza así la grandiosidad del Renacimiento, mediante el uso de bóvedas que recuerdan las termas romanas con el equilibrio dinámico gótico: estudio de fuerzas que se contrarrestan y que determinan la forma del espacio.
La decoración de las bóvedas es a base de elementos que siguen la ley de su forma geométrica, marcados por molduras: recuadros, casetones, círculos que albergan escenas pictóricas de pasajes bíblicos, virtudes, apóstoles, cartelas con inscripciones… Los muros aparecen desornamentados, lisos, probablemente para ser cubiertos con pinturas al fresco, como en las bóvedas. A los pies se sitúa el coro alto, siguiendo el modelo de los Reyes Católicos.
En el frontal del altar mayor actualmente hay una recomposición, a modo de retablo, con las tablas de la sillería del coro de esta iglesia y de la de El Salvador.
Conectando con la iglesia, en el lado de la epístola se sitúan dos piezas que merecen destacarse: sacristía y antesacristía, a las que se accede también directamente desde el patio.
La sacristía es de planta rectangular, con nichos para cajoneras, y la antesacristía con bóveda esquifada. Ambos espacios están decorados con pinturas al fresco. La decoración pictórica de la Sacristía es a base de grutescos, apareciendo los dioses de la antigüedad clásica en los casetones de las claves junto con la representación de los padres de la iglesia y figura del Cristo caído y Ecce Homo.
En la antesacristía aparece la representación de cuatro profetas en colores vivos y fondos paisajísticos con escasa perspectiva.
Escalera
Lugar representativo en la arquitectura civil palaciega, junto con el patio, en los que se concentra la máxima ornamentación.
Respondiendo a criterios manieristas, su tamaño es monumental. Sigue la tipología de escalera claustral, con doble tiro y gran meseta. Está cubierta con bóveda ochavada muy rebajada sobre un juego de luces que producen las ventanas y los nichos en hora de máxima luz solar, creando un efecto de ingravidez de la misma, como si estuviera suspendida. Sus proporciones de gran altura respecto a la superficie de su planta provoca una atracción al mirar arriba y luego hacia adelante. Está decorada con pintura mural, con simulación de arquitectura en los paramentos en los que el escudo del fundador aparece sostenido por dos grotescos tenantes. En la bóveda se representan reyes castellanos, padres de la iglesia y santas vírgenes.
Las pinturas
Las pinturas se realizan en la capilla, escalera, antesacristía y sacristía, enriqueciendo la simplicidad de la arquitectura.
Datadas a finales del siglo XVI, se atribuyen a los pintores doradores que trabajaron en el retablo de la capilla, Pedro de Raxi y Gabriel Rosales.
Posiblemente estén influenciadas por los pintores italianos que vinieron a decorar el Escorial y el Palacio del Viso del Marqués, así como por Julio Aquiles, que introduce el grutesco en España y que trabajó en Úbeda.
Es uno de los pocos ejemplos de pintura mural en la decoración del Renacimiento español, aunque muy frecuente en el italiano.
Figuraciones religiosas y paganas, geometrismo, grutescos y simulaciones arquitectónicas se conjugan entre sí mostrando un colorido vivaz propio de los frescos italianos. Muestran un claro sentido italiano clásico y manierista, a pesar de las distintas intervenciones históricas y de unas composiciones abigarradas. Contienen un discurso didáctico en el que se conjugan temas renacentistas, como la representación de los dioses paganos con nuevos postulados contrarreformistas, recurriendo a los antiguos padres de la iglesia como exponentes de la pureza de la primitiva cristiandad y a la figura de Cristo crucificado, junto con un programa de prestigio personal ponderando la magnificencia de su fundador.
El Hospital de Santiago, hasta el año 1975, ha mantenido funciones hospitalarias. Actualmente es un centro cultural y multifuncional de gran importancia en la vida sociocultural de la provincia.